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Quando Larry Daley é contratado como guarda noturno no museu, ele logo descobre que todos os seres do museu ganham vida após o pôr-do-sol. Logo de cara, Larry se vê frente a frente com um brincalhão esqueleto de T. Rex, mas também é cercado por exércitos de minúsculos soldados romanos e por caubóis armados. Para completar, há um macaquinho endiabrado que o deixa maluco! Mas talvez ele consiga descobrir um modo de controlar o caos e tornar-se um herói aos olhos de seu filho.
Marnie está totalmente empolgada com a possibilidade de encontrar a sua identidade como uma verdadeira bruxa. Para realizar seu sonho, ela ganhou uma bolsa integral para a renomada Universidade de Halloweentown. Mas a escola, que agora segue novas regras, irá mostrá-la que ser uma bruxa é um cargo difícil e de muita responsabilidade. Agora, a jovem terá que passar por muitas aventuras para fazer tal descoberta.
O pirata Jack Sparrow tem seu navio saqueado e roubado pelo capitão Barbossa e sua tripulação. Com o navio de Sparrow, Barbossa invade a cidade de Port Royal, levando consigo Elizabeth Swann, filha do governador. Para recuperar sua embarcação, Sparrow recebe a ajuda de Will Turner, um grande amigo de Elizabeth. Eles desbravam os mares em direção à misteriosa Ilha da Morte, tentando impedir que os piratas-esqueleto derramem o sangue de Elizabeth para desfazer a maldição que os assola.