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Justin Pendleton (Michael Pitt) e Richard Haywood (Ryan Gosling) são dois estudantes brilhantes que decidem praticar um crime perfeito. Após cometerem seu primeiro assassinato a detetive Cassie Mayweather (Sandra Bullock) e seu parceiro Sam Kennedy (Ben Chaplin) são encarregados de solucionar o caso. Durantes as investigações para descobrir o autor dos crimes, a dupla descobre detalhes sobre o passado dos estudantes que podem explicar o porquê deles terem cometido tais assassinatos.
Um dedicado grupo de investigadores forenses em um laboratório criminal de Las Vegas se empenha para resolver crimes quase sempre macabros. Trabalhando no turno da noite está o supervisor D.B. Russell, um verdadeiro Sherlock Holmes que devora livros de mistério e assassinatos. Os integrantes da equipe de Russell incluem Catherine Willows, Nick Stokes, Sara Sidle, Greg Sanders e Morgan Brody. O time trabalha de perto com o capitão Jim Brass, um detetive experiente. Entre os chefes anteriores ...