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Peter Quill, que ainda está se recuperando da perda de Gamora, tem que reunir a sua equipe para defender o universo e proteger um dos seus. Uma missão que, se não for concluída com sucesso, pode levar ao fim dos Guardiões como os conhecemos.
Homem de Ferro, Thor, Hulk e os Vingadores se unem para combater seu inimigo mais poderoso, o maligno Thanos. Em uma missão para coletar todas as seis pedras infinitas, Thanos planeja usá-las para infligir sua vontade maléfica sobre a realidade.