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Ele quer viver uma vida simples e ser um bom pai para sua filha. Mas quando a filha adolescente de seu chefe, Jenny, desaparece, ele é chamado para reempregar as habilidades que o tornaram uma figura lendária nas operações secretas.
Frank Pepperidge (Bill Murray) é um construtor que repentinamente pega um resfriado. Este pequeno fato deflagra uma guerra dentro do seu corpo, que é conhecido por "Cidade de Frank", e faz com que a célula branca policial Osmosis Jones (Chris Rock) e a pílula Drixorial (David Hyde Pierce) juntem suas forças a fim de eliminar os vírus que estão dentro do corpo de Frank e ameaçam todo a "cidade" onde vivem.