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No século 19, um especialista em monstros, o dr. Van Helsing, é contratado pela Igreja Católica para eliminar o Conde Drácula, o mais temido de todos os vampiros. Para isso, ele vai ao Leste Europeu e, durante sua jornada, com a ajuda de Anna Valerious enfenta outros monstros, como o lobisomem e o Frankenstein.
Na calada da noite, vampiros se envolvem em uma batalha antiga com seus inimigos, os Lycans, um grupo de lobisomens violentos. Selene, uma vampira que é órfã por conta de um ataque dos Lycan, trabalha para o clã dos vampiros como uma matadora treinada. Quando os Lycan se interessam misteriosamente por Michael Corvin, um doutor mortal excepcional, Selene luta para livrá-lo de Lucian, um cruel Lycan.
Um jovem caçador de vampiros, ainda em treinamento, enviado de Londres até Nova Orleans para proteger Mary Van Helsing do vampiro Drácula, que pretende capturá-la.