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A história de Santuário se passa em um mundo diferente do nosso, mas ao mesmo tempo familiar. Monstros vivem secretamente, ameaçando e sendo ameaçados. A enigmática doutora Helen Magnus e sua equipe tenta proteger as criaturas.
Uma equipe de exploradores composta de soldados e cientistas viajam através do Stargate, um portal que dá acesso a outros planetas. Eles usam a passagem para explorar novos mundos e proteger a Terra contra forças inimigas.